Le projet GRIV , lancé par Sidaction depuis 1995, est le premier projet français de pharmacogénomique du SIDA. Il vise à déterminer les facteurs génétiques de l'hôte qui influencent la progression de l ' infection VIH chez les sujets séropositifs et a pour ambition, à terme, le développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques contre la maladie. Il est mené par l'équipe du Pr Jean-François Zagury (Chaire de Bioinformatique du CNAM à Paris / Unité INSERM U965 à Créteil) expert dans les mécanismes d'immunopathogenèse du VIH-1 en collaboration notamment avec le Centre National de Génotypage (Pr Mark Lathrop, CEA/CNG L'institut de Génomique) expert dans le génotypage humain à haut débit.

Trois types de facteurs peuvent influencer l'évolution de l'infection par le VIH-1 :

des facteurs d'origine virale avec des souches plus ou moins pathogènes (par exemple des souches présentant des mutations au niveau des gènes Nef ou Vif du virus ont été décrites comme étant associées à une progression plus lente de la maladie),

des facteurs environnementaux comme les co-infections par d'autres agents microbiens (qui favorisent l'hyperactivation immunitaire et la réplication virale),

les facteurs génétiques de l'hôte.

Le projet GRIV, vise à déterminer les facteurs génétiques de l'hôte qui influencent la progression de l'infection VIH chez les sujets séropositifs.

L'approche entreprise initialement est celle de la recherche de polymorphismes au niveau de gènes candidats pertinents qui influencent naturellement l'évolution de la maladie.

Pour ce faire, le projet repose sur une cohorte unique au monde de patients extrêmes, "progresseurs lents" et "progresseurs rapides" d'origine caucasienne (pour éviter des biais de sélection).

Les gènes candidats testés sont en priorité des gènes impliqués dans la régulation immunitaire, comme ceux du HLA ou des TCR, des cytokines et de leurs récepteurs, des marqueurs CD, mais aussi d'autres gènes jouant un rôle dans l'interaction virus-hôte comme ceux des chimiokines et de leurs récepteurs.

Depuis peu, une approche systématisée par criblage de centaines de milliers de marqueurs répartis sur tout le génome est possible : ce sont les puces de génotypage. Grâce au soutien de l'Agence Nationale de Recherche sur le SIDA et les Hépatites (ANRS) une étude par puces a été réalisée en 2008 sur les deux groupes extrêmes qui constituent la cohorte GRIV (ANRS genome-wide association study n°2). Les puces utilisées dans cette étude ont été des puces Illumina “HumanHap 300 Beadchips“ contenant 300 000 SNPs. Les SNPs sont les variations génétiques les plus fréquentes au sein des gènes et correspondent à des variations possibles d'un nucléotide. Cette approche systématique a l'avantage de pouvoir identifier des régions génétiques impliquées dans le développement de la maladie sans idée préconçue. Les régions ainsi identifiées deviendront alors à leur tour des régions candidates pour une exploration fine de type “gène-candidat“.

Les 2 populations extrêmes sont les sujets qui sont restés stables longtemps, appelés "progresseurs lents", et les sujets qui ont évolué rapidement, appelés "progresseurs "rapides" :

Les progresseurs lents sont définis comme des sujets infectés depuis plus de huit ans, toujours asymptomatiques, avec un taux de lymphocytes CD4>500/mm3.

(voir critères d 'inclusion)

Les progresseurs rapides ont été définis comme des sujets ayant eu une chute de leur taux de lymphocytes à moins de 300/mm3 moins de 3 ans après leur séroconversion.

(voir critères d 'inclusion)

Des différences de fréquence allélique au niveau d'un gène entre ces populations extrêmes montrent que le gène ou son produit jouent un rôle dans le phénotype observé (résistance ou susceptibilité face à l' infection par VIH-1) et donc dans les mécanismes de pathogenèse virale.

La meilleure compréhension des mécanismes de pathogenèse du VIH-1 doit pouvoir permettre de développer rationnellement de nouvelles stratégies thérapeutiques face à la maladie.

Les atouts majeurs du projet GRIV sont l'excellence du réseau médical français qui a permis la création de la cohorte GRIV unique au monde, la plateforme génomique exceptionnelle que représente le Centre National de Génotypage, et l'accès aux nouvelles technologies de génotypage comme les puces grâce au soutien de l'ANRS.

Le projet GRIV nécessite l'obtention d'ADN de plusieurs centaines de sujets pour pouvoir obtenir des résultats statistiquement fiables. C'est pourquoi, bien que la cohorte comprenne déjà 400 patients, la collecte continue à se faire alors que l'analyse génétique a déjà débuté.